加立生物是一家成立于2016年9月的生物科技公司,产品管线侧重于非阿片类术后疼痛管理、消炎疼痛控制、麻醉及镇静。

管理层方面:林帝邦为公司的共同创始人、控股股东,通过其全资投资公司Cali Nova间接持有加立生物58.80%的股权。林先生目前年仅30岁,担任公司执行董事、董事长及首席财务官。林帝邦还有一层特殊的身份,即前深圳首富林立之子,林立为立业集团、华林证券002945)等的实控人。

招股书显示,林帝邦于2009年7月在中国广东省普通高级中学取得高中文凭,曾在华林证券担任财务部经理;此后长期在立业房地产、立业医药、立业生物和崎闺影视等公司担任执行董事或董事等高级管理职务。

公司另一关键人物是陈献博士,亦为公司的共同创始人,目前担任公司的执行董事兼首席科学官。陈献持有公司股权比例为30.29%。陈献博士在药物研发及药物制剂技术方面拥有逾30年的经验,为公司技术平台PG-Depot及ClearSol技术平台的主要发明者。其曾构思并开发了数款505(b)2类药物(改良型新药),其中有一款获得FDA批准。

陈献博士除了在加立生物任职之外,还为Latitude公司实控人。而加立生物的核心资产和技术平台正是向Latitude公司购买而来的。因此本质上,加立生物更像是一个简单的license in平台,公司管线比较简单,大股东以现金收购管线,同时出让部分股权,让研发人员继续任职研发高管并推动相关药物商业化,同时推动企业上市,实现一二级市场的套利。

原因在于:首先,加立生物小股东也是研发主管的陈献博士拥有自己的Latitude公司,尽管加立生物称Latitude为一家CRO/CMO,但双方协议约定,加立生物的研发和生产均由Latitude把持,成本和费用则需要加立生物独自承担。考虑到陈献博士在加立生物股权仅占小部分,相关协议可能造成公司在治理架构上存在一定的风险,Latitude能否充分勤勉尽责可能也存在一定的疑问;

其次,公司称具有独立的研发能力,可以在PG-Depot及ClearSol技术平台的基础上持续发展,然而这两个技术平台均为递送平台,创新药公司的分子发现、筛选等技术平台公司并不具备;

最后,目前公司有24名员工,其中研发人员仅16人,小规模的研发团体可能说明其持续开发新药的能力有待商榷。

现有管线方面,公司管线相对单薄,仅有CPL-01、CPL-05及CPL-07三款候选药物。CPL-05和CPL-07目前仅处于临床前研究阶段,相对早期。CPL-01为公司核心产品,目前临床试验进度领先,但也面临恒瑞医药600276)等公司的竞争,未来竞争格局不容乐观。

随着外科手术量及伴随的外科围手术期的麻醉、镇痛及消炎药物需求的增长,而当前市场上的药物存在一定的局限性,如:短效、镇痛能力局限。就阿片类药物而言,亦存在阿片类药物相关不良事件引致的额外使用限制及药物成瘾性等问题。

公司管线为罗哌卡因(Naropin )的缓释注射制剂。罗哌卡因属于酰胺类局部麻醉剂,适用于手术及急性疼痛管理的局部或区域麻醉。CPL-01的活性成分盐酸罗哌卡因于2000 年1 1月获FDA批准,和阿片类药物相比,罗哌卡因不会成瘾及全身副作用较少。

传统的Naropin 的药效持续时间短,一旦术后疼痛管理需要长期局部镇痛,则需要频繁给药或通过导管输注。而加立生物应用技术平台PG-Depot开发的CPL-01可以延长局部镇痛作用的持续时间,在单次局部给药后可持续数天。

公司管线是美洛昔康的缓释剂,为用于局部镇痛消炎的长效非甾体抗炎药物(NSAID),具有缓释给药系统、长效、安全性高的特点。

CPL-07是阿法沙龙的新制剂,阿法沙龙是一种神经活性类固醇麻醉剂,不含Cremophor EL(一种在其他产品中与过敏反应有关的制剂载体)。

目前公司正在建立动物模型,用于评估CPL-05及CPL-07的PK、药理学及毒理学特征。公司计划于2022年第二季之前与FDA进行CPL-05和CPL-07的IND前会议。并计划于2022年第四季或2023年第一季向FDA(通过505(b)(2)监管途径)及国家药监局提交CPL-05和CPL-07的IND申请。

可以看到CPL-05和CPL-07目前仅处于临床前研究阶段,相对早期。因此公司核心产品CPL-01可能是公司目前价值的关键。

CPL-01目前正在进行IIb期临床试验。根据弗若斯特沙利文的资料,全球尚无获批准的罗哌卡因长效注射液,且在所有罗哌卡因长效镇痛注射液候选药物当中,CPL-01处于取得NDA批准的相对较后阶段。

公司于2018年1月接获FDA确认,505(b)(2)监管途径适用于CPL-01,CPL-01被归类为“改良型新药”。公司于2019年6月向FDA提交CPL-01的IND申请,并于2019年7月取得FDA认可进行IIa期临床试验。公司已于2020年8月在美国完成IIa期临床试验。

2021年7月,公司收到FDA的书面确认开展CPL-01 IIb期验床试验。目前公司正在美国的五个手术场所评估IIb期临床试验,针对开腹腹股沟疝气修补手术的适当剂量。IIb期临床试验的患者入组已于2021年12月完成。CPL-01的IIb期临床试验预期将于2022年第一季完成。公司计划于2022年第三季之前在美国及中国开展CPL-01 III期临床试验。

正如前文所述,大部分接受手术的患者均会经历术后疼痛,即手术后出现的急性疼痛。术后疼痛包括躯体疼痛及内脏疼痛,持续时间通常约三至七天。应用镇痛药物乃为普通外科术后疼痛管理的基石。用于术后疼痛的镇痛药物主要包括阿片类药物、局部麻醉剂、非类固醇抗发炎药(NSAID)等。

而阿片类药物依赖是全球药物依赖的主要问题之一。阿片类药物虽具镇痛、麻醉等药理作用,但使用阿片类药物亦可能引起强劲成瘾及耐受效果。多次服用阿片类药物可产生难以治疗的精神及身体依赖。根据美国疾病管制与预防中心的数据,2019年阿片类药物导致近5万宗药物过量死亡个案,占所有药物过量死亡个案的70.6%。故阿片类药物于国内外都受到政府严格控制。而非阿片类药物对轻度至中度疼痛效果佳,可以避免或降低对阿片类止痛药的需求。因此,新型的非阿片类镇痛药有庞大市场潜力。

CPL-01的活性成分盐酸罗哌卡因于2000 年1 1月获FDA批准为Naropin (AstraZeneca L.P.),用于手术及急性疼痛管理的局部或区域麻醉,主要通过注射给药。罗哌卡因亲脂性较低,不太可能穿透大的有髓运动纤维,因此运动阻滞相对较低。同时罗哌卡因产生的心脏及中枢神经系统毒性作用较少,运动阻滞较低且与感觉镇痛的作用时间相近。和阿片类药物相比,罗哌卡因不会成瘾及全身副作用较少。

由于罗哌卡因的持续时间平均约为六小时,因此通常需要用于联合疗法以缓释镇痛效果。而公司应用技术平台PG-Depot开发的CPL-01则可以延长局部镇痛作用的持续时间,在单次局部给药后可持续数天。PG-Depot技术平台为一种多功能的长效磷脂凝胶肠外药物输送平台,适用于需要小分子、多肽和蛋白质等持续释放1至7天的应用,将药物注射到软组织或体腔中,以实现可定制及长效的药物释放曲线g的细针注射,易于通过自动注射器或笔式注射器进行管理,具有安全、稳定、生产简易及成本低廉的特点。

根据弗若斯特沙利文的资料,用于术后镇痛的罗哌卡因长效注射液市场(CPL-01的潜在市场)预计于全球由2023年的39.3百万美元增长至2030年的857.0百万美元,复合年增长率为55.3%,并于中国由2024年的人民币178.4百万元增长至2030年的人民币741.2百万元,复合年增长率为26.8%。

同时,目前还有四款处于临床阶段的罗哌卡因长效镇痛注射液,包括台湾微脂体股份有限公司的TLC590、恒瑞医药的HR18034、绿叶制药的LY09606及本公司的CPL-01。目前全球尚无获批准的罗哌卡因长效注射液,且在所有罗哌卡因长效镇痛注射液候选药物当中,CPL-01处于取得NDA批准的相对较后阶段。不过考虑到恒瑞等公司在国内具有强大的销售优势,因此公司目前临床进度的领先可能不构成持续的护城河。

此外,公司美国IIa期临床试验(NCT04182880)结果显示,CPL-01耐受性良好,并无证据显示局部组织反应或伤口愈合受损。概无受试者被研究者评估为具有LAST。大多数TEAE为常见于手术及围手术期使用麻醉性镇痛药物的TEAE。CPL-01在临床实验室结果、生命体征及心电图方面并无显示负面影响。罗哌卡因的全身暴露低于LAST限值。全身PK结果表明罗哌卡因从CPL-01缓释到切口部位及此缓释可能有助延长镇痛疗效。

疗效方面,该临床主要探索性疗效终点为接受CPL-01的受试者与接受安慰剂的受试者相比的时间加权SPI1 24。CPL-01组的SPI1 24平均值(标准差(“SD”))为122.4(30.87),安慰剂组为140.4 (43.17)。除SPI48-72外,CPL-01组的时间加权SPI平均值在数值上低于安慰剂组;然而,该等差异均无统计学意义,可能是由于此研究的样本量较小。与安慰剂(12.3小时)相比,CPL-01组在数值上显示首次使用阿片类救援药物的时间延迟(16.5小时)。该差异并无统计学意义(P = 0.853),亦可能是由于此研究的样本量较小。

加立生物表示,作为CRO及CMO服务供应商,Latitude的客户主要为制药公司。因此,Latitude会根据客户的特定需要及订单(而非针对其自身候选药物)进行配方研究及项目,所以Latitude的业务本质上不会与加立生物的业务竞争。

2016年9月13日,加立生物与Latitude就许可协议签订若干条款书,据此,Latitude针对其于PG-Depot及ClearSol技术平台下的若干专利及专有技术,向加立授予独家、免特许权使用费的许可,包含CPL-01、CPL-05及CPL-07及PG-Depot及ClearSol技术平台下的所有其他未来药品。双方约定,加立生物于2021年5月25日向Latitude支付的一次性付款3百万美元外,Latitude无权获得许可协议项下的任何额外费用、特许权使用费或里程碑付款。

不过,相关协议的前提是加立生物每款新药的选择均须经Latitude批准;每款新药的开发须由加立生物独自承担成本及费用;且每款新药的配方开发须分包予Latitude。

可以说公司的研发和生产均由Latitude把持,但是成本和费用需要加立生物独自承担。考虑到陈献博士在加立生物股权仅占小部分,相关协议可能在治理架构上存在一定的风险,Latitude能否充分勤勉尽责可能也存在一定的疑问。

截至最后实际可行日期,加立生物尚未有产品获得商业销售批准,亦未通过产品销售产生任何收入。2020年度以及2021年前9个月(前三季度),加立生物分别录得净亏损2507.7万元及4454.2万元,主要是研发成本及行政开支所致。

而被认为公司可持续发展根基的两个技术平台均为递送平台,创新药公司的分子发现、筛选等技术平台公司并不具备。

其中,PG-Depot技术平台为一种多功能的长效磷脂凝胶肠外药物输送平台,适用于需要小分子、多肽和蛋白质等持续释放1至7天的应用,将药物注射到软组织或体腔中,以实现可定制及长效的药物释放曲线g的细针注射,易于通过自动注射器或笔式注射器进行管理,具有安全、稳定、生产简易及成本低廉的优点。PG-Depot现正用于加立的候选药物,包括CPL-01和CPL-05。

ClearSol技术平台是一种可用于注射、眼科、局部和口服制剂的通用溶解性增强平台,适用于需要高度不溶性或现有溶剂存在局限性的小分子、肽和蛋白质药物的液体配方的应用,可有效解决API难溶、不稳定、溶剂过敏、口服制剂生物利用度低等问题,具有(其中包括)生产简易、使用便捷、稳定安全的优点。ClearSol能够通过将API与ClearSol配方进行混合来测试API的溶解度。特别是,与普通配方相比,ClearSol配方可以在常用输液稀释剂中进行稀释,而不会出现API沉淀。

最后,目前公司有24名员工,其中研发人员仅16人,小规模的研发团体可能说明其持续开发新药的能力可能有待商榷。公司表示内部研发职能有16名成员,当中约94%在新药研发方面拥有经验及约75%拥有硕士或博士学位。公司整体共有24名员工: 研发(包括CMC) 有16人,管理及市场营销有3人,一般及行政有5人。

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